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靶向干预肝癌干细胞将给根治肝癌带来新希望

  中国科学院生物物理研究所  范祖森

  肝脏是我们人体内脏里最大的器官,位于右上腹部。肝脏是人体消化系统中最大的消化腺,成人肝脏平均重达1.5千克,为一红棕色不规则楔形。肝脏是身体内以代谢功能为主的器官,起着去氧化、生物转化、储存肝糖、合成分泌性蛋白质等作用。肝脏也是比较脆弱的,很容易患上如甲型或乙型肝炎、中毒性肝炎、肝硬化或是肝癌等疾病。其中,最为严重者是肝癌。一旦患上肝癌,病人是九死一生的,而且病情发作快,死亡也快。

  我国是乙型肝炎病毒感染的高发区,约有7~8亿人曾感染乙型肝炎病毒,其中,慢性感染者约1.2亿,这些慢性感染者最终约有15%~20%死于乙肝相关疾病,如慢性肝炎、肝硬化以及肝癌,每年达30万人之多。在我国,85%~90%的肝癌都与乙肝有关。乙肝病毒是目前已知的可导致肝癌的病毒之一,它会反复对肝细胞进行损坏,从而增加肝细胞对致癌因素的敏感性,同时还会促进细胞癌变。数据显示,乙肝患者患上肝癌的风险比常人高出100~150倍。所以,乙肝病毒正在一步步把我国推向肝癌的重灾区。除了乙肝病毒外,丙型肝炎病毒感染、摄入黄曲霉素、喝受污染的水以及酗酒吸烟,也是肝癌的重要致病因素。

  目前,肝癌常见的治疗方法包括两大方面:一个是针对肿瘤的治疗方法,还有针对肿瘤基础病的治疗。针对肿瘤的治疗包括针对肿瘤局部的治疗,比如外科手术治疗、射频治疗和介入治疗等。也包括针对肿瘤的系统药物治疗,就是分子靶向治疗。手术治疗主要是针对一些比较早期或者极早期的患者,手术治疗效果比较好,5年存活率大约可以达到50%以上。此外,还有就是针对基础病治疗,如针对乙肝的基础治疗非常重要,把病毒性肝炎,或者炎症坏死控制住以后,患者有更好的肝功能、更好的全身体能状态,可以耐受针对肿瘤的治疗,从而提高肿瘤的治疗效果。然而,肝癌的可怕之处,正是在于病人并没有特别显著的症状。往往是一旦发现,就是中晚期了,肿瘤已进行了局部及全身转移,已有的治疗手段便无济于事了。由于对肝癌的发病机制尚未完全了解,因此,目前没有针对肝癌的根治疗法。

  近年来,科学家提出了肿瘤干细胞(cancer stem cell)这一概念,它与肿瘤的治疗息息相关,尤其涉及肿瘤的复发与转移。最早将干细胞与肿瘤联系在一起要追溯到19世纪,那时科学家发现,肿瘤与胚胎组织学上具有很高的相似性,由此便提出了胚胎残余假说。这个假说认为,肿瘤是由一些与早期胚胎细胞性质相似的细胞引起的。经过漫长的研究,上世纪80年代,科学家才提出了肿瘤干细胞假说,认为肿瘤中存在着一小部分具有类似于干细胞功能的细胞,这类细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的潜能。肿瘤转移后要形成新的肿瘤必须有肿瘤干细胞的参与,且肿瘤干细胞比普通肿瘤细胞更易产生耐药,从而躲过化疗药物,即使是很少的肿瘤干细胞也能形成新的肿瘤,因此,如果不能彻底清除体内的肿瘤干细胞,肿瘤几乎就不可能治愈。肿瘤干细胞最早在白血病中分离出来的,近年来,在多种实体瘤中也分离出肿瘤干细胞,包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌等。这些实验证据进一步证实了肿瘤干细胞假说,并逐步建立了肿瘤的肿瘤干细胞模型。

  对于肿瘤干细胞的研究重点,首先要弄清楚肿瘤干细胞的表面标记,通过其表面标记,就可以识别这些特定的肿瘤干细胞。其次,就是阐明肿瘤干细胞的生物学特征,即自我更新和可塑性的潜能。肿瘤干细胞一方面不断产生新的肿瘤干细胞,一方面分化为子代细胞,这些子代细胞分化具有不同的功能,一起构成肿瘤组织。再者,就是探究肿瘤干细胞的起源问题,即肿瘤干细胞来源于何种细胞。最后,就是要探明肿瘤干细胞生长所需的微环境,包括微环境的细胞组成以及细胞分泌的生长因子等。遗憾的是,对于肿瘤干细胞的研究刚刚起步,上述的很多问题尚没有搞清楚。

  长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录长度大于200个核苷酸且不编码蛋白质的RNA分子,它们在细胞的功能及命运决定、基因组稳定性以及生命新陈代谢中发挥着重要作用。  中科院生物物理研究所范祖森课题组和陈润生课题组通过转录组芯片鉴定了人肝癌干细胞和非干细胞中差异表达的长链非编码RNA,其中lncTCF7在人肝癌干细胞和肝癌组织中显著高表达。lncTCF7能够激活肿瘤干细胞自我更新的Wnt信号通路,在肝癌干细胞自我更新的维持中发挥重要作用。他们的研究提示,lncRNA也可以作为肝癌发生发展的重要分子,可能将成为肿瘤临床干预的重要新靶点。该研究成果发表在Cell Stem Cell杂志(2015)。

  范祖森课题组还分析了大量肝癌病人的mRNA转录组数据库,筛选了一些在肝癌和肝脏干细胞中同时变化的编码基因,发现C8orf4基因在肝癌、肝脏干细胞和肝癌干细胞中极低表达。体外肿瘤小球形成等实验证实了C8orf4基因能够抑制肝癌干细胞的自我更新。细胞质内的C8orf4蛋白能够抑制肝癌干细胞生长的Notch信号,负向调控肝癌干细胞的自我更新。他们的研究工作首次阐明了C8orf4蛋白通过阻断Notch通路,进而负向调节肝癌干细胞的干性维持。他们还发现,Notch2信号的活化程度与肝癌病人的复发及预后呈正相关,因此,靶向干预Notch2信号有可能成为肝癌干细胞治疗的另一新靶点。上述研究成果发表在Nature Communications杂志(2015)。肿瘤干细胞的研究成为当今肿瘤研究的热点,肿瘤干细胞将为肿瘤治疗提供新的方向,新的道路已然展现在我们眼前,路虽远,曙光在前头。